L’Humanitas è uno dei pochissimi centri in Italia già attivo nel trattamento con le cellule CAR-T: una terapia innovativa che si basa sulla modificazione genetica in laboratorio dei linfociti T del paziente, che vengono così istruiti a riconoscere le cellule tumorali e aggredirle. Si tratta di un trattamento complesso, frutto di 25 anni di Ricerca scientifica, che necessita di un team multidisciplinare altamente specializzato per gestire le eventuali tossicità anche potenzialmente letali e che rappresenta una nuova alternativa per pazienti con linfomi non Hodgkin ad alta aggressività ricaduti dopo la terapia standard o leucemie acute linfoblastiche del giovane adulto (fino a 25 anni) con recidiva dopo terapia di prima linea.
In questa intervista, con Stefania Bramanti, specialista in ematologia e referente del progetto CAR-T di Humanitas, scopriamo che cosa sono in particolare le CAR-T, come funziona questa terapia innovativa, quali pazienti possono beneficiarne, quali sono i risultati attesi e molto altro ancora.
In cosa consiste la terapia CAR-T?
La terapia Cart è una “living drug”, un farmaco vivente che si ottiene modificando le cellule del sistema immunitario dei pazienti, in modo che siano di nuovo in grado di riconoscere e distruggere le cellule del linfoma / leucemie . Il sistema immunitario dei pazienti affetti da linfoma, perde la capacità di riconoscere le cellule maligne come bersaglio e dunque le lascia crescere in modo incontrollata.
Le cellule CART (Chimeric receptor antigene) sono linfociti T, raccolti dal sangue periferico dei pazienti, che vengono sottoposti a un processo di ingegnerizzazione genetica, grazie al quale diventano capaci di riconoscere un bersaglio specifico (CD19) sulle cellule del linfoma/leucemia e attivare una risposta immunitaria potente in grado di distruggerle selettivamente.
La terapia CAR-T rappresenta una speranza concreta per molti pazienti affetti da tumori aggressivi?
Le CART sono più di una speranza, per alcune malattie maligne oncoematologiche, ma una concreta possibilità, accessibile in tutto lo stivale in vari centri altamente specializzati, sottoposti a controlli e verifiche di qualità.
Le due principali categorie di farmaci approvate per il rimborso da AIFA e quindi disponibili per i nostri pazienti sono :
Le CART anti CD19 autologhe per i linfomi non Hodgkin diffusi a grandi cellule B refrattari alla prima linea di trattamento, i linfomi follicolari recidivati o refrattari a 2 linee di trattamento, le leucemie linfoblastiche acute B recidivate o refrattarie al trattamento standard, e infine, le CART anti BCMA contro il mieloma multiplo recidivato o refrattario dopo tre linee di trattamento standard.
Sono inoltre disponibili in alcuni centri di eccellenza, fra cui l’Istituto Clinico Humanitas, trattamenti CART sperimentali in fasi precoci della malattia oncoematologica e anche di alcune malattie autoimmuni come il lupus e la sclerosi sistemica.
Non è ancora possibile trattare in Italia pazienti adulti affetti da tumori solidi, al di fuori di un contesto sperimentale in un gruppo di malattie ristrette per lo più pediatriche.
Ritiene che questa terapia innovativa consenta di controllare maggiormente la malattia del paziente?
Per rispondere correttamente a questa domanda occorre fare alcune distinzioni.
La terapia CART nel contesto dei linfomi non Hodgkin diffusi a grandi cellule è in grado di guarire definitivamente circa la metà dei pazienti che non rispondono alla prima linea di chemioterapia. Per questa categoria di pazienti la prognosi, fino al 2019 era di 6 mesi. Per i linfomi mantellari non responsivi a due linee sono una valida possibilità di guarigione in una buona percentuale di casi, così come nei linfomi follicolari recidivati dopo due linee. Storia italiana recente quella delle CART anti BCMA contro il mieloma multiplo per i pazienti che falliscono tre linee di trattamento standard e che rappresentano sicuramente un valido strumento in grado di offrire dei periodi di remisione, offrendo la possibilità di curare queste malattie con andamento cronico recidivante .
Quali sono le sfide associate alla terapia CAR-T?
La sfida principale è quella di identificare più precocemente possibile i pazienti che hanno caratteristiche di malattia oncoematologica aggressiva, e che possono beneficiare di un trattamento con un alto potenziale guaritivo, e con la caratteristica di ricevere un trattamento infusionale cosidetto one shoot, che richiede un unico ricovero di circa 10 giorni e non lunghi trattamenti cronici.
Possono esserci effetti collaterali?
Gli effetti collaterali principali sono molto peculiari e sono principalmente 2: la sindrome da rilascio delle citochine che si manifesta come conseguenza di una tempesta infiammatoria secondaria all’infusione delle cellule CART che attivano un elevata risposta immunitaria e si manifesta con febbre, nelle maggior parte dei casi, associata ad alterazione di alcuni parametri vitali in una certa quota di pazienti; il secondo effetto è una transitoria neurotossicità, che si può manifestare con sintomi lievi come difficoltà a scrivere o più rilevanti in una minor percentuale di casi come difficoltà del linguaggio o alterazioni dello stato di coscienza. Per tale motivo, i pazienti ricevono la terapia in regime di ricovero con un monitoraggio specifico che in alcuni casi, comprende un passaggio in terapia intensiva per qualche giorno, allo scopo di intervenire precocemente, limitando il danno nelle prime ore.
In Humanitas, è stata realizzata un’unità specifica, dedicata al programma CAR-T, divenuta oggi tra l’altro, anche un importante centro di formazione europeo per la terapia, cosa può dirci al riguardo?
Humanitas dispone di un centro trapianto accreditato Jacie, che contiene al suo interno un programma di trapianto autologo, allogenico e un programma CART.
Il Cart team è costituto da 5 medici ematologi specializzati in trapianto , di ematologi, esperti di patologia linfoma, leucemia, mieloma, neurologi, rianimatori, neurologi, infermieri, e farmacisti che si occupano di selezionare e avviare i candidati a CART a procedere lungo il patien journey .
A supporto vi sono strutture dedicate in grado di accogliere i pazienti, in ambulatori, Dh, reparti dedicati.
Qual è il futuro della terapia CAR-T?
Il futuro prossimo è quello di avere a breve disponibili CART che richiedono un processo di preparazione più rapido dell’attuale che si attesta su 4 settimane, in modo da avere maggiore rapidità di intervento per pazienti con malattie aggressive ed evolutive, e di averli in fasi precoci di malattia.
In un futuro più remoto, saranno disponibili CART di terza e quarta generazione, mentre oggi usiamo CART di seconda generazione in grado di essere meno tossici e più efficaci, nel contesto delle malattie oncoematologiche maligne .
L’ampliamento della terapia Cart nell’ambito dei tumori solidi necessiterà di maggiore tempo per diventare una innovazione accessibile in clinica.
Marialuisa Roscino